關于生物藥物修飾物研究指導原則的解讀

關于生物藥物修飾物研究指導原則的解讀

藥物的半衰期決定了它在體內(nèi)的停留時間，藥物半衰期過短可以通過縮短給藥間隔和增加給藥劑量來補償，但存在成本和安全性以及依從性方面的限制。那些獲得了監(jiān)管批準的多肽藥物與內(nèi)源性肽相比，藥物的血漿半衰期顯著提高，為我們提供了將肽的體內(nèi)穩(wěn)定性從幾分鐘提高到幾小時或更長時間的成功案例。多肽類藥物使用不同的化學結構修飾策略，延緩血液或組織蛋白酶介導的降解和失活，從而增強多肽候選藥的成藥性。

2022年4月，CDE發(fā)布《胰島素類產(chǎn)品生物類似藥藥學研究與評價技術指導原則》。雖然該指南明確的適用范圍為采用重組產(chǎn)品技術表達、制備的7種胰島素類產(chǎn)品的生物類似藥，實際上現(xiàn)代藥品研發(fā)與生產(chǎn)本質應基于科學性（數(shù)據(jù)）和風險管理，旨在保證藥品的安全性和有效性，因此對于其他重組表達的肽類藥品的生物類似藥均可參考本指導原則。

筆者認為，采用化學合成的多肽，雖然在肽鏈的制備工藝路線與上重組類的生物類似物不同，但其側鏈修飾砌塊的本質是一樣的，因此可在一定程度上酌情參考本指導原則。

指導原則中對小分子修飾物的表述如下：

    （一）起始原材料

        2. 小分子修飾物

            小分子修飾物是改變胰島素類產(chǎn)品藥代動力學行為的重要因素之一，可根據(jù)其結構特征及制備工藝，充分評估其質量對產(chǎn)品安全性、有效性和質量可控性的潛在影響，重點關注其雜質控制能力，如降解產(chǎn)物、異構體、遺傳毒性雜質、有機溶劑和元素雜質等。盡早確定小分子修飾物的制備工藝或供應商，確保批間質量一致以及臨床試驗樣品的代表性。

        2.1 生產(chǎn)工藝

           若自行生產(chǎn)小分子修飾物，其制備用起始原材料的選擇應參考 ICH Q11 和相關技術要求，建立合理的內(nèi)控標準；對關鍵的工藝中間體擬定合理的控制標準。

       2.2 結構確證

        可參考《化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則》等的要求，結合工藝路線，采用多種分析測試方法對小分子修飾物化學結構進行結構研究，對含有立體構型的小分子修飾物，可采用單晶 X 衍射、核磁共振等手段進行立體結構的確證研究。

      2.3 質量標準

        根據(jù)胰島素類產(chǎn)品質量控制要求，結合小分子修飾物制備工藝，合理擬定小分子修飾物質量標準的控制項目、方法和限度。對于潛在的、具有遺傳毒性的雜質可按照 ICH M7的要求進行風險評估和控制。

    2.4 穩(wěn)定性

        應參照 ICH Q1A（R2）、Q1B 和《化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術指導原則》進行相關研究，擬定合理的貯藏條件和復驗期。

指南對小分子修飾物工藝研究和質量控制均給出了具體的要求，其涵蓋的內(nèi)容包含如下方面：

            ? 結合本指南和《化學合成多肽藥物藥學研究技術指導原則（試行）》，無論是重組表達還是化學合成多肽，都可以考慮將小分子修飾物定義為起始物料。當然，從與監(jiān)管機構交流及經(jīng)驗的角度出發(fā)，將小分子修飾物定義為起始物料還是GMP中間體，本質上還需企業(yè)基于風險管理和質量控制的角度予以考量，應重點關注修飾物結構與工藝的復雜程度、修飾物質量的可控性、修飾物的CMA與藥品CQA的聯(lián)系。

            ? 監(jiān)管上實際上對小分子修飾物的研究和控制提出的要求高于起始物料，而更傾向于貼近原料藥的管理。小分子修飾物的研發(fā)與生產(chǎn)，應照ICH Q11的要求選擇適宜的起始原料，擬定合理的合成路線。依據(jù)雜質的來源、清除能力、質量風險的考慮，從原料引入、過程產(chǎn)生（副反應、殘留物料或中間體及其跳步反應物）、降解雜質等角度充分評估潛在雜質，并制定原料、中控、中間體等各階段的控制策略。小分子修飾物在與肽鏈縮合后，還需要經(jīng)歷一系列的后續(xù)化學反應，雜質限度的建立還應充分考慮后續(xù)藥品生產(chǎn)工藝對其的清除或富集能力，針對不同的雜質進行分類控制（如高毒性雜質、可偶聯(lián)雜質、不可偶聯(lián)雜質、后續(xù)工藝中還會使用和不再使用的溶劑等），既要保證藥品的安全性和有效性，也可以避免過度控制造成的無效成本增加。

            ? 小分子修飾物對多肽藥品藥代動力學具有重要意義，隨著研究推進至一定階段，若要變更供應商，風險等級較高，應進行充分的評估和研究，不排除可能重新進行包含藥代動力學的非臨床或臨床研究。應盡早確定供應商，這其實為研發(fā)階段對供應商的選擇提出了更高的要求，即在研究的早期階段就應考慮擬選擇的供應商是否能夠滿足臨床后期和商業(yè)批的質量和產(chǎn)能需求。

成都普康專注于多肽側鏈修飾物的研發(fā)與生產(chǎn)，公司的司美格魯肽系列側鏈修飾劑均參考原料藥的研究要求進行藥學研究，對雜質譜進行了詳細評估和控制，必要時可配合客戶進行后續(xù)使用修飾劑工藝的雜質去除驗證，以制定更合理的修飾劑質量標準，并參照ICH M4的要求撰寫DMF文件，目前公司的司美格魯肽系列側鏈修飾劑主要品種均已完成DMF文件，其中部分已申報（FDA備案或國內(nèi)客戶作為附件申報CDE）。公司生產(chǎn)基地參照GMP和ICH Q7建立質量管理體系，目前該系列主要品種均在工廠完成工藝驗證，并且具有足夠的產(chǎn)能滿足客戶藥品商業(yè)化需要。

成都普康司美格魯肽系列產(chǎn)品

         成都普康將同系物雜質、缺失和錯結肽、異構體雜質等可偶聯(lián)雜質作為重要的雜質進行控

制tBuO-Ste-Glu(AEEA-AEEA-OH)-OtBu（CAS:1118767-16-0）

有關物質系統(tǒng)適用性圖譜：

異構體系統(tǒng)適用性圖譜：

Ste-Glu-AEEA-AEEA-OSU（CAS:1169630-40-3）

有關物質1，有關物質2系統(tǒng)適用性圖譜：

            有關物質1

有關物質2

Fmoc-L-Lys[Oct-(OtBu)-Glu-(OtBu)-AEEA-AEEA]-OH（CAS:1662688-20-1）

有關物質系統(tǒng)適用性圖譜：

異構體系統(tǒng)適用性圖譜：

多肽側鏈的批產(chǎn)量及批間穩(wěn)定性對API的質量控制非常重要。為滿足客戶的商業(yè)化批量需求，我司建立的生產(chǎn)基地四川普康藥業(yè)有限公司于2023年5月正式運行，總占地面積103.4畝，一期建設用地48畝，建筑面積15000平方米，建有三條生產(chǎn)線，38個多功能反應釜及系列中試設備，全方位滿足客戶的產(chǎn)業(yè)化需求。

        公司秉承“質量為上，創(chuàng)新先行，以人為本，誠信為根”的經(jīng)營理念，為全球多肽企業(yè)提供優(yōu)質穩(wěn)定的多肽長效化側鏈品種！